Primer Hiperparatiroidi Nedir?

Paratiroid bezlerinden bir veya birden fazlası büyüyerek, fazla parathormon (PTH) üretmeye başlar. Primer hiperparatiroidi üçüncü en sık endokrin hastalıktır. Yüksek parathormon düzeyi kan kalsiyum düzeyinin yükselmesine neden olur. Kan kalsiyumunun yükselmesine hiperkalsemi denir. Normal paratiroid bezinde kan kalsiyumunun yükselmesi ile yukarıda anlatıldığı gibi parathormon üretimi azalır. Fakat büyümüş paratiroid bezi bu baskılayıcı kalsiyum etkisinden etkilenmez, yani otokontrolden çıkıp otonomi kazanmıştır, kontrolsüz bir şekilde fazla parathormon üretmeye ve salgılamaya devam eder. Poliklinik hastaları içinde kalsiyum yükselmesinin (hiperkalsemi) en sık nedeni primer hiperparatiroididir. Hastanede yatan hastalarda ise en sık kalsiyum yüksekliği nedeni kanserler bağlı kalsiyum yükselmesidir. Kadınlarda erkeklere göre daha sık görülür. Yaşla birlikte görülme olasılığı artmaktadır. 50 yaşından sonra görülme oranı belirgin olarak yükselmektedir.

Paratiroidlerin otokontrolden çıkıp yüksek parathormon düzeyine bağlı gelişen hiperkalsemi esas olarak kemiklerden kalsiyum serbestleşmesi ile ortaya çıkar. Hiperkalseminin şiddetine, süresine, hastanın yaşına, genel sağlık durumuna bağlı olarak bir çok olumsuz etkisi ortaya çıkabilmektedir. Bu durumda en çok etkilenen organlar kemikler, kalp ve damar sistemi, böbrekler ve boşaltım sistemi, sindirim sistemi ve psikolojik durumdur.

Patoloji

Primer hiperparatiroidili hastalarda hastalığın sebebi % 80-85 tek bezde gelişen paratiroid adenomu, % 4-5 çift bezde gelişen paratiroid adenomu, % 10-15 çoklu bez hastalığı (hiperplazi) ve % 1’den az hastada ise paratiroid kanseridir.

Primer hiperparatiroidizm 2 farklı grupta değerlendirilebilirler.

1. Sporadik primer hiperparatiroidizm. En sık görülen tipi olup, hastaların % 95’i bu grupta yer alır. Oluşmasına etkili olan net özellikler bilinmemektedir. Boyun bölgesine ışın alınması, menapoz bilinen önemli etyolojik (etki eden) faktörlerdir.
2. Ailesel hiperparatiroidizmler: Hastalıkların yaklaşık % 5’i ailesel hastalıktır. Bunlar kalıtsal olarak geçiş gösteren hastalıklardır. Bunlar daha genç yaştaki hastalarda ortaya çıkar. Genellikle 4 paratiroid bezinde de hastalık mevcuttur. Bunlarla ilgili hastalıklar;

• Hiperparatiroidizm- Çene Sendromu: Hastalarda paratiroid hastalığı ve çene kemiğinde tümörler mevcuttur. HRPT2 genindeki mutasyonla oluşan otozomal dominant geçişli bir sendromdur. Tek veya birden fazla paratiroid bezini tutan hastalık olabilir. Bu sendromu taşıyan kişilerde paratiroid kanseri riski artmıştır.
• Multipl Endokrin Neoplazi (MEN) Sendromları:

1. MEN I: 11. kromozomda bulunan menin genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan ve otozomal dominant geçiş gösteren bir sendromdur. Paratiroid, hipofiz bezi, pankreas bezi tümörlerini içeren gruptur. Primer hipreparatiroidi bu mutasyonu taşıyan hastaların % 90-95’inde ortaya çıkar. Hastalarda hastalık tüm bezleri tutar.
2. MEN II: 10. kromozomda yerleşmiş olan RET protoonkogeninin mutasyonla aktive duruma gelmesi sonucu oluşan otozomal dominant geçişli bir sendromdur. Bu sendrom MEN IIA ve MEN IIB olarak 2 alt gruba ayrılmaktadır.
   - MEN IIA:  Bu hastalarda medüller tiroid kanseri, böbrek üstü bezi tümörü (feokromositoma) ve paratiroid hiperplazisi veya bir veya birden fazla bezin adenomu ile karekterizedir. MEN I’e göre daha hafif seyirli hastalık grubudur.
   - MEN IIB: Bu gruptta paratiroid hastalığı bulunmaz. Medüller tiroid kanseri ve barsaklada ganglinöromatozis denen tümöral oluşumlar mevcuttur. 

Klinik Bulgular

Yaklaşık 30-40 yıl içinde primer hipeparatiroidili hastaların başvuru bulgularında önemli değişiklikler ortaya çıkmıştır. 1970’li yıllarda sonra otoanalizatörlerin gelişmesi  ve yaygın olarak kullanılmaya başlanmasıyla kalsiyum yükseklikleri daha sık ve hastaların tipik hastalığa bağlı şikayetleri oluşmadan önce saptanmaya başlanmıştır. Buna bağlı olarak zaman içinde şikayeti ve klinik bulgusu olmadan (asemptomatik) saptanan hasta sayısı giderek artmış ve bu oran gelişmiş ülkelerde hastaların % 80’nine kadar ulaşmıştır. Bu hastalar sıklıkla başka hastalık araştırırken veya hastaların rutin kontrollerinde rastlantısal olarak saptanmaktadırlar.

Klasik primer hiperparatiroidi bulgu ve/veya şikayetleri; ağrılı kemikler, böbrek taşları, abdominal gurultu, psişik yakınmalar ve aşırı yorgunluk hissidir. Ancak yukarıda bahsedildiği gibi hastaların semptom ve bulgularında belirgin değişiklikler ortaya çıkmıştır. Hastaların çoğu yüksek kan kalsiyum değeri veya zayıflık, yorgunluk, bitkinlik, çok su içme (polidipsi), çok idrara çıkma (poliüri), gece idrara çıkma (noktüri), kemik ve eklem ağrıları, konstipasyon, iştah azalması, bulantı, epigastrik-göğüs yangısı, kaşıntı, depresyon ve hafıza kaybı gibi genel özellikte şikayetler ile başvurmaktadırlar. Olgularda kemik kırığı, adale güçsüzlüğü ve kalp damar hastalıklarında artış vardır. Osteitis fibrosa sistika ve Brown tümörü (primer hiperparatiroidye bağlı kistik kemik lezyonları) gibi belirgin iskelet-kemik bulguları nadir olup, osteoporoz ile ilgili kırık sıklığı artmaktadır. Böbrek taşı oranı da zamanla azalmakla birlikte osteoporoz ile birlikte en sık görülen bulgudur. Akut pankreatit nadir ama ciddi bir durumdur.

Primer Hiperparatiroidide Tanı

Primer hiperparatiroidide kesin tanı biyokimyasal olarak yapılan testlerle koyulur. Hastalarda genel olarak kalsiyum ve parathormon değeri artmıştır. Primer hiperparatiroidi olmasına rağmen bazı hastalarda kalsiyum değeri, bazı hastalarda da parathormon değeri normal olabilir. Parathormon ve kalsiyum değerinin birlikte yüksek olabileceği kronik böbrek yetmezliği, tiazid türü diüretik (bir idrar söktürücü) kullanımı, lityum kullanımı (prikiyatrik bir ilaç), ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi durumlarından ayırımının yapılması önemlidir. Primer hiperparatiroidi tanısı alan hastalarda vitamin D düzeyleri ölçülmelidir. Vitamin D eksikliği PTH ve kalsiyum düzeylerini etkileyebilir. D vitamini eksikliğine bağlı parathormon daha da yükselebilir. Ayrıca D vitamini eksikliği olan primer hiperparatiroidili hastalarda kalsiyum değeri normal D vitamini düzeyindekine göre daha düşük, hatta normal sınırlar içinde olabilir.

Primer Hiperparatiroidide Biyokimyasal Bulgular

Kalsiyum: Yüksek

Parathormon: Yüksek

Fosfor: Normalin alt sınırı veya düşük

24 saatlik idrar kalsiyumu: Normal (100-400 mg/gün)  veya yüksek

Klor/fosfor oranı 33’ten büyüktür.

Kemik dansitometrisi: Hiperkalseminin kemikler üzerine etkisini değerlendirmek için ölçülmelidir. Kemik yoğunluğunun menapoz başlangıcı ve menapoz dönemindeki kadınlarda ve 50 yaş üstü erkeklerde vücudun herhangi bir yerinde T skorunun -2,5’un altında olması, menapoz öncesi kadınlar ve 50 yaş altı erkeklerde ise Z skorunun -2,5’un altında olması kemik kaybının göstergeleridir. 

Ayırcı Tanı: Burada hem kalsiyum hem parathormon değeri yüksek olan hastalarda ayırıcı tanıda dikkate alınması gereken durumlar gözönüne alınmıştır. Kronik böbrek yetmezliğinde üre ve kreatinin değeri yüksektir.  Tiazid diüretikler ve lityum kullanımı konusunda hastanın kullandığı ilaçlar dikkatli bir şekilde sorgulanarak ortaya koyulabilir. Familyal hipokalsiürik hiperkalsemide normal günlük kalsiyum alımı ve normal D vitamini düzey varlığına rağmen 24 saatlik idrar kalsiyumu 100 mg/gün’den düşüktür. Primer hiperparatiroidide ise 24 saatlik idrar kalsiyumu normal (100-400 mg/gün) veya normalden yüksektir.

Görüntüleme Yöntemleri

Tanı bölümünde de belirtildiği gibi primer hiperparatiroidi tanısı biyokimyasal testlerle koyulur. Görüntüleme yöntemleri patolojik bezin ameliyat öncesi saptanmasını sağlayarak ameliyat stratejisinin belirlenmesinde cerraha rehberlik eder. 

İlk Tanı Alan Hastalarda Görüntüleme

Primer hiperparatiroidide en sık kullanılan görüntüleme yöntemleri ultrasonografi ve teknesyum-99m sestamibi sintigrafisidir. Yeni tanı koyulmuş ve daha önce ameliyat geçirmemiş hastalarda dünyada genel olarak bu 2 yöntemin yeterli olduğu kabul edilmektedir. Bazı merkezlerde bu 2 görüntüleme yöntemi ile patolojik bezin görüntülenemediği olgularda ek olarak 4D-bilgisayarlı tomografi çekilebilmektedir.

Ultrasonografi: Günümüzde kullanılan yüksek rezolusyonlu ultrasonlar büyümüş paratiroid bezini lokalize edebilmektedirler. Normal olan büyümemiş paratiroidler ultrasonda görülmezler. Ultrasonun büyümüş bezi saptayabilme oranı % 72-85 arasında değişmektedir. Ultrason ucuz bir işlemdir ve cihazın çalışmasında radyasyon kullanılmaz, ses dalgaları prensibi ile çalışmaktadır. Aynı zamanda hastanın tiroidi de değerlendirilir. Ultrason tiroid etrafında normal yerinde bulunan büyümüş paratiroidlerin saptanmasında etkilidir. Osefagus (yemek borusu) arkasına, göğüs içine veya diğer normal bulunması gereken yerlerde yerleşmemiş paratiroidlerin (ektopik yerleşim) saptanmasında etkisi daha sınırlıdır. Hastanın multinodüler guatr (birden fazla nodülü olan guatr) olması veya büyümüş paratiroid bezinin boyutunun küçük olması  ultrasonun başarı oranını düşürür. Ayrıca ultrasonda büyümüş paratiroid bezi ile tiroid nodülü ve büyümüş lenf bezini ayırmak güç olabilir.

Teknesyum (Tc)-99m sestamibi sintigrafisi:  Tc-99m sestamibi hem paratiroid hem de tiroid tarafından tutulmaktadır. Fakat büyümüş fazla çalışan paratiroid bezlerinde tutulum daha fazla ve daha uzun sürelidir. Hastaya madde verildikten sonra 15. dakika ve 2. saatte çekim yapılır. 15 dakikada yoğun tutulum olan dokulardan 2. saate tiroid dokusu maddeyi bıraktığından tiroitteki yoğun tutulum azalır. Paratiroid maddeyi daha uzun sürede bıraktığından paratiroitteki tutulum çekilen filmde devam eder. Sintigrafinin SPECT (single photon emisyon tomografisi) şeklinde ileri yöntemle çekilmesi ile paratiroidin saptanabilme ve tiroit içindeki nodüllerden ayırımının yapılma oranını arttırır ve oran % 87’lere çıkmaktadır. Çift adenom veya çoklu bez hastalığında yöntemin patolojik bezleri saptayabilme oranları % 30-45’lere düşmektedir.

Ultrason ve sintigrafinin kombine edilerek birlikte kullanılması patolojik paratiroid bezinin saptanabilme oranını arttırmakta ve saptanabilme oranı % 95’lere çıkmaktadır. Bununla birlikte bu görünleme yöntemleri ile belirlenemeyen hastalara ameliyat öncesi başka bir görüntüleme yöntemine gerek yoktur. Primer hiperparatiroidinin tanı yöntemi biyokimyasal testlerdir. Görüntüleme yöntemleri hastalığa tanı koymaz. Büyümüş bezin yerini bulmada klavuzluk eder. Biyokimyasal olarak tanı koyulmuş, ameliyat gereken hastalarda görüntüleme yöntemleri ile bezin yeri saptanamamış olması ameliyatın ertelenmesini, geciktirlmesini gerektirmez. Bu hastalar ameliyat edilerek boyunda paratiroidin yerleşebileceği tüm alanlar gözden geçirilmelidir.

Eğer sintigrafide göğüs içinde patolojik bez görülüyor ise bu bezin göğüs içindeki yeri hakkında daha ayrıntılı anatomik bilgi elde edebilmek için bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans (MR) görüntüleme yapılabilir.

İlk Ameliyatta Büyüyen Bezin Çıkarılamadığı Veya Hastalığın Nüks Ettiği Hastalarda Görüntüleme

Bu hastalarda eski ameliyat raporu ve eski filmler dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Ultrasonografi ve SPECT ile çekilmiş teknesyum (Tc)-99m sestamibi sintigrafisi: Bu görüntülemelerde patolojik bez saptanabilir ise hasta opere edilir.

Ultrasonografide şüpheli görünüm var ise bu lezyondan iğne ile biyopsi yapılarak biyopsi yıkama suyundan parathormon bakılabilir (parathormon washout). Yüksek ise bu beze yönelik girişim yapılır.

Bunlarla başarılı sonuç alınmaz ise bilgisayarlı tomografi (yapılabiliyorsa 4D-BT yapılır) veya manyetik rezonans (MR) inceleme yapılır.

Bilateral juguler ven örneklemesi: Boyunda her iki taraftaki ana toplar damardan kan alınarak parathormon bakılır. Bir tarafta hormon değerinin diğer taraftan %10’dan fazla yüksek olması patolojik bezin yüksek tarafta olabileceğini gösteren bulgudur.

BT ve MR yöntemlerle paratiroid bezi saptanamaz ise ileri girişimsel bir işlem olan anjiografik inceleme yapılarak patolojik bezin yeri belirlenmeye çalışılır. Bu 2 farklı yöntemle şekilde yapılabilir: 1- Selektif venöz örnekleme, 2- Paratiroid arteriografi

Selektif venöz örnekleme: Kasıktan büyük toplar damardan (femoral ven) kateter ile girilerek boyuna ilerlenip boyunda çekilen filmlerle ana toplar damarlardan değişik noktalardan alınan kan örneklerinde parathormon bakılarak büyümüş paratiroidin bulunduğu bölge saptanmaya çalışılır. Bu yöntemin patolojik bezi saptayabilme başarısı % 71-90 arasındadır.

Paratiroid arteriografi: Selektif venöz örneklemeye ek olarak tamamlayıcı bir yöntem olarak kullanılabilir.

Tedavi

Primer hipreparatiroidinin etkili ve kalıcı tek tedavisi cerrahidir.  Cerrahi girişim, başarı oranı yüksek bir yöntemdir. Cerrahinin başarısını etkileyen en önemli yöntem cerrahın deneyimidir. Deneyimsiz cerrahların ameliyat başarı oranı % 70’lerde kalırken, deneyimli cerrahların başarı oranı % 95’in üzerine çıkmaktadır. Ameliyat başarısını arttırmak için ameliyatın deneyimli cerrahlar tarafından yapılması önerilmektedir. Özellikle ikincil girişimlerin deneyimli cerrahlar tarafından yapılması son derece önemlidir. 

Primer hiperparatiroidili hastalarda hastalığın sebebi % 80-85 tek bezde gelişen paratiroid adenomu, % 4-5 çift bezde gelişen paratiroid adenomu, % 10-15 çoklu bez hastalığı (hiperplazi) ve % 1’den az hastada ise paratiroid kanseridir. Hastalığın nedeni tek veya çift paratiroid adenomu ise tedavi için tüm adenomların çıkarılması gerekir. Bu paratiroid adenomlarının büyüklüğü ve şekli farklı olabilir (Resim 1a, b, c, d, e). 

      

Resim 1a                                                         Resim 1b                                                         Ressim 1c

    

Resim 1d                                                          Resim 1e

Eğer hastada 4 bez hiperplazisi varsa bu bezlerden 3’ü çıkarılmalı, normale yakın olan bezin bir bölümü fonksiyon yapmak üzere damarı ile bırakılmalıdır. Bu bezlerin büyüklüğü ve şekilleri farklı olabilir (Resim 2).

Resim 2

Seçilecek cerrahi girişim ameliyat öncesi yapılan görüntüleme yöntemlerine, aynı anda tiroid ameliyatı yapılıp yapılmamasına, hastanın özgeçmişi ve aile öyküsüne göre değişebilir.  

Uygulanacak Cerrahi Girişim Tipleri

Bilateral (iki taraflı) boyun eksplorasyonu: Boyundan orta hattan yapılan standart 4-5 cm insizyonla (kesi) (tiroid ameliyatı kesisi) boynun her iki tarafındaki 4 paratiroid bezi de kontrol edilir, büyük olan bez veya bezler çıkarılır.

Tek taraflı boyun eksplorasyonu:  Boyundan orta hattan yapılan standart 4-5 cm insizyonla (kesi) (tiroid ameliyatı insizyonu) veya boynun bir tarafından yapılan 3-4 cm insizyonla (kesi) boynun bir tarafındaki 2 paratiroid bezi kontrol edilir, büyük olan bez çıkarılır.

Minimal invaziv paratiroidektomi: Buna odaklanmış cerrahi, seçici paratiroidektomi gibi isimler de verilmektedir. Görüntüleme yöntemleri ile bezin yeri belirlenen hastalarda uygulanmalıdır. Dünyada bu tip girişimler  farklı yöntemlerle yapılabilir. 

Açık minimal invaziv paratiroidektomi: Boyunun yan tarafında bulunan kasın (sternokleidomastoid kasın) ön kenarından yapılan 2-3 cm kesi ile girilerek büyümüş paratiroid bezi çıkarılır. Dünyada en yaygın uygulanan yöntem açık minimal invaziv paratiroidektomidir.

Video yardımlı minimal invaziv paratiroidektomi: Boyunun orta hattından 2 cm kesi ile girilerek videoendoskopi yardımı ile yapılan ameliyattır.

Endoskopik paratiroidektomi: Endoskopi ve çalışma aletleri boyunda 3 farklı kesiden girilerek tamamen endoskopik yapılan yöntemdir. Çok yaygın kullanılan bir yöntem değildir. 

İzsiz paratiroidektomi: Ağız içinden alt dudaktan girilen endoskopi ve 2 adet endoskopik aletle yapılan ameliyattır. Son yıllarda popularize olan bu ameliyatta boyunda ameliyat izi yoktur.

Ameliyat Anında  Katkı Sağlayan Yöntemler:

İntraoperatif (Ameliyat sırasında) parathormon ölçümü: Paratiroid ameliyatı yaparken ameliyat sırasında parathormon bakılması ameliyatın başarısına katkı sağlayabilen önemli bir yöntemdir.

Radioguided paratiroidektomi: Sintigrafide kullanılan sestamibi hastaya verilerek bu maddeyi tutan paratiroid bezi ameliyatta el probu ile saptanarak paratiroid bezinin çıkarıldığı ameliyat tipidir. Yaygın uygulanan bir yöntem değildir. İkincil ameliyatlarda katkı sağlayabilir.

İlk Girişimde Hangi Ameliyat Tercih Edilmeli?

Geçmişte uygulanan standart ameliyat yöntemi bilateral (iki taraflı) eksplorasyonken, günümüzde özellikle ameliyat öncesi görüntüleme yöntemleri ile yeri saptanan bezler için minimal invaziv paratiroidektomi standart girişim haline gelmiştir. 

Ultrasonografi ve sestamibi sintigrafisi aynı bezi gösteriyorsa ameliyatta ek yöntem kullanmadan minimal invaziv paratiroidektomi uygulanabilir. 

Eğer bir görüntüleme yöntemi  (ultrasonografi veya sintigrafi) bir bezi gösteriyorsa intraoperatif parathormon ölçümü yapılabiliyorsa minimal invaziv paratiroidektomi yapılabilir. Eğer intraoperatif parathormon ölçümü yapılamıyorsa tek taraflı veya bilateral (iki taraflı) boyun eksplorasyonu yapılabilir.

Eğer 2 görüntüleme yöntemi birbiri ile uyumlu değil ise (biri sol taraf diğeri sağ tarafı tarif ediyorsa) bilateral (2 taraflı) eksplorasyon tercih edilir. Bununla birlikte intraoperatif parathormon bakılabiliyorsa minimal invaziv paratiroidektomi veya tek taraflı eksplorasyon düşünülebilir.

Eğer her iki görüntüleme yöntemi de patolojik bezi gösteremiyorsa bilateral (iki taraflı) boyun eksplorasyonu tercih edilmelidir. 

Çoklu bez hastalığı düşünülen hastalarda bilateral (iki taraflı) boyun eksplorasyonu tercih edilmelidir. 

Minimal invaziv paratiroidektomi uygulanan hastalarda ameliyatta görüntüleme yöntemleri ile belirtilen tarafta büyümüş bez bulunamaz veya aynı tarafta iki büyümüş bez bulunmuş ise bilateral (iki taraflı) boyun eksplorasyonuna geçilmelidir.

İkincil Girişimler

İkincil girişimler deneyimli cerrahlar tarafından yapılmalıdır.

İkincil cerrahi öncesi görüntüleme yöntemleri ile patolojik bez saptanmalı ve bu beze yönelik cerrahi girişim (odaklanmış cerrahi) uygulanmalıdır. Tüm görüntüleme yöntemlerine rağmen patolojik bez görüntülenemez ve hastanın kesin ameliyat edilmesi gerekiyorsa bilateral (iki taraflı) boyun eksplorasyonu uygulanmalıdır.